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发现一种新的细菌生物合成途径,有望发现和制造新的药物

2019/07/26 中广微生物

<细菌>

细菌生物分子世界的大厨;总的来说,它们具有产生大量未知物质的能力,其中的一些物质可能具有治疗作用或其他有用的特性。在一项新的研究中,来自美国加州大学洛杉矶分校和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员在寻找有用的天然产物时,发现了一种全新的细菌食谱。相关研究结果发表在2019年7月19日的Science期刊上,论文标题为“Use of a scaffold peptide in the biosynthesis of amino acid–derived natural products”。

论文共同通讯作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校研究员Wilfred van der Donk说道,“这些细菌中的进行的反应是令人难以置信的......当我们首次观察到它们时,我们摸不着头脑。我们随后必须煞费苦心地证实我们认为这些酶进行的这些反应确实发生了。”

van der Donk及其团队与加州大学洛杉矶分校生物化学与生理学教授Tamir Gonen进行合作,证实了他们的发现。

van der Donk团队(包括论文第一作者Chi Ting)旨在通过探索基因组来发现新的天然产物,即由细菌产生的潜在有用物质,这一策略称为基因组挖掘(genome mining)。

van der Donk说道,“基因组挖掘可以让你开始寻找你根本不知道它们会是什么的化合物。[我们的团队]的许多实验室都试图通过基因组挖掘寻找新的抗生素...你在寻找不寻常的东西,我们不知道它是如何制造出来的,然后你试着在一种友好的有机体中制造它。”

细胞使用称为氨基酸的特殊化学成分来制造蛋白,而蛋白是生物的主要结构和内部分子机器。蛋白是由20种不同类型的氨基酸组成的长链;肽是较短的氨基酸链。一些类型的细菌天然产物是小肽经过市场上销售的化学物的修饰后而形成的。

蛋白和大多数肽由核糖体组装而成,核糖体是细胞中的大型分子机器,就像是面包店里的糕点厨师一样。根据基因中编写的食谱,核糖体能够将任何氨基酸序列连接在一起;核糖体是高效的和多功能的。其他的基于肽的天然产物是由一组特定的酶制造出来的,这些酶就像一个家庭烘焙师,背熟了自己最喜欢的食谱---这些酶并不遵循模板,而是不断地创建相同类型的连接和修饰,从而仅产生一种天然产物。

van der Donk说,“在天然产物的生物合成中,这两种途径都被用来制造天然产物。如今,我们偶然发现了一种同时具备这两种途径特征的新途径。”

这些研究人员在研究感染植物的丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)的过程中发现一个基因簇时取得了他们意想不到的发现。他们发现在这个基因簇中,一个基因携带核糖体用来制造肽的信息,而另一个基因编码了一种可以在肽链上添加另一种氨基酸的酶。糕点厨师组装面团做面包,但要把它交给家庭面包师来完成制备工作。

van der Donk说,“回想起来,这只是一种非常聪明的做事方式。有一种酶可以对一种事先存在的肽产生这种作用,这意味着如今......你可以将这种肽作为支架使用,仅需一次又一次地制造天然产物。”

他们在假单胞菌中发现的这种类型的合成方法以这种方式起作用,这是因为一旦将新的氨基酸添加到一种事先存在的肽中,它就会在一系列步骤中受到修饰,随后遭受破坏,从而返回到由核糖体制造肽的这个起始步骤。通过这种方式,它有点像酵母发酵剂(sourdough starter)。只要它保持活性状态,就不需要重新创建它来制作后续的每一批面包。

为了充分描述他们的天然产物及其合成,van der Donk团队希望更好地了解它的结构。然而,经证实,天然产物分子太不稳定而不能使用传统技术。该团队寻求了Gonen的帮助。Gonen实验室近期采用了一种前沿的技术---对快速冷冻的纯化物质的微晶进行电镜成像,来确定小分子的结构。

van der Donk说,“一旦你制造了天然产物,如今你需要弄清楚它是什么......我们的合作者想要展示这种方法对于制造未知的天然来源分子的有用性。对于这两个实验室来说,这确实是一个双赢的局面。我认为整个天然产物研究界很可能都希望开始使用这种技术。”

鉴于van der Donk和他的团队已经意识到这种替代性合成途径的存在,他们已发现了其他类似机制存在的例子,包括土壤细菌产生的抗肿瘤化合物。除了扩大识别制造有前景的天然产物的基因簇的能力之外,这些研究人员兴奋地发现了使用这种替代性合成途径的新方法。

van der Donk说道,“我们对于如何将它用于合成生物学也感到兴奋。这是因为制造一种天然产物所需的开销,也就是资源的数量,在这里是相当低的。你制造肽,一些酶,然后产生一种抗肿瘤化合物…如今有很多人对细菌进行改造让它们具有抗癌活性很感兴趣,就针对让细菌为你制造分子而言,这是相对容易实现的成果。”

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