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超级耐药菌超级耐药菌威胁全球,新型抗生素离我们还有多远?

2020/01/07 中广微生物

超级耐药菌,健康人感染病菌后无法治愈,这似乎是抗生素诞生前的事,却在21世纪初真实“再现”了。2007年,据世界卫生组织统计,每年全球有数百万人感染耐药性金黄色葡萄球菌,其中约30%的人最终会不治身亡———这比艾滋病毒的致死率还高。

产生

2002年,科学家在医院中发现了“耐万古霉素金黄色葡萄球菌”。它们拥有一个耐万古霉素的“基因盒”,它们可以改变万古霉素在病菌细胞壁上的作用位点,使万古霉素无法与相应位点结合,让作为医生手里“最后一张王牌”的万古霉素,彻底失效。

改变抗生素的作用位点,是病菌逃避药物攻击的三大策略之一。另一种策略是利用耐药基因编码一种酶,对抗生素进行破坏或化学修饰,限制药效的发挥。最后一种策略是由耐药基因编码一个“泵”,安置在细胞膜上,将进入细菌细胞的抗生素排出,使抗生素浓度低于致死剂量。

原因

专家认为,药物的不合理使用、对耐药的后果认识不足,是耐药率居高不下的主要原因,我国虽然已于2004年和2009年分别颁布了《抗生素临床应用指导原则》及《关于进一步加强抗菌药临床应用管理的通知》,但医疗机构对于上述指南及法规的执行仍不到位。有关统计数字显示,近几年用药前10位的一半是抗生素。其中一个重要原因,就是医院过度追求经济利益。

当前,我国医药卫生事业补偿不足,大部分公立医院靠创收弥补不足,其中药品收入占了四成以上,形成了以药养医的机制。多年来,抗生素一直以其使用广、利润高、回扣丰,成为医院药品收入中的“老大”。很多医生变成“抗生素医生”,充当了这个“隐形杀手”的帮凶。医生的盲目诱导,往往让患者只看到了抗生素的快速有效,却忽视了其耐药后果。

改造

利用化学方法和基因技术,科学家可以改造天然抗生素,改变它在病菌上的作用位点,部分解决细菌耐药性问题。

开发新型抗生素的方法有两种:修饰已有抗生素或者合成全新类型。对细菌合成的抗生素进行化学修饰后,研究人员就能得到“半合成”抗生素,它在病菌上的作用位点与天然抗生素一致,但部分结构有所改动。最近,科学家开始利用这种方法改造四环素类抗生素。研究人员合成出一种经过化学修饰的四环素,名为替加环素,能避免被病菌安置的药物泵排除出细胞。

尽管修饰现有抗生素是一个不错的选择,并已取得了不少成果,但研究人员还是渴望开发全新品种,因为面对新型抗生素,病菌不大可能在短时间内产生耐药性。而这正是现有的数代抗生素都无法打破的“魔咒”。

措施

抗生素在消灭病原体的同时,很多寄宿在肠道内的有益共生菌也会遭殃。有时,杀灭胃肠道的微生物群反而会为有害细菌的入侵、繁殖提供方便,引起继发性感染。一些科学家据此提出了一种抗感染方法:给病人服用有益微生物或促进人体共生细菌生长的药物,让有益微生物或共生菌去对抗病原体。但并没有报道证实,该方法能有效治疗现有感染性疾病。

不过,这种认识催生了一种新的抗菌思路:开发定向药物,专杀致病细菌,而不影响正常菌群。美国的一个研究小组发现,一种药物可以阻断金黄色葡萄球菌内一种色素分子的合成———这种分子对于金黄色葡萄球菌的致病性非常关键,受到药物影响后,金黄色葡萄球菌失去致病能力,却不会被杀灭。

削弱病菌致病力方法的一个好处是,可以避免耐药菌的产生。如果药物不会杀死细菌,“自然选择”就不会偏爱耐药菌。同样,定向抗菌的关键就是要找到一些特殊的“细胞组件”作为药物靶标。它们是某种病原体独有的或必不可少的,而在其他细菌中却不是必不可少的。这样一来,即使该病原体逐渐产生耐药性,也无法在细菌间传播。

应对

近日的一次国际会议上,卫生部全国细菌耐药监测网负责人指出,我国抗菌药物耐药率居高不下,院内感染前5位的致病菌耐药情况不断恶化,“超级耐药菌”临床分离率日益攀升。这表明,现有药物对付超级耐药病菌越来越难。

1928年,英国细菌学家弗莱明发明了青霉素,自此之后,抗生素为维护人类健康立下了不朽的功勋。然而,抗生素是一把双刃剑。它通过作用于细菌达到目的,但总有一些细菌没杀死,并产生耐药基因,这种基因在后代里累积,临床耐药性越来越高。人类一旦感染,会逐步走向无药可医的境地。几十年前,人们已经发现了“超级耐药菌”,并将其视为“隐形杀手”。

然而,我国的抗生素耐药问题尤为突出。据有关资料表明,在美国、英国等发达国家,抗生素院内使用率在20%左右,因此大部分人使用青霉素就能轻松治好病。中国为60%以上,绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。有人甚至预言,鉴于抗生素研发速度赶不上细菌的繁殖速度,我国将可能比别的国家更早面临无抗生素可用的境况。

那么,怎样才能扭转抗生素滥用的局面?根本出路就在于,改变以药养医的现状,让公立医院回归公益,从而彻底斩断抗生素背后的利益链条,遏制医生的逐利冲动。这不仅关系到百姓的健康,也关系到中华民族的未来。因此,政府一方面要加大投入、规范医院管理,另一方面要狠刹药品回扣之风,提高医生的道德水平。同时,公众也要掌握合理用药的基本知识,能口服的不注射,能注射的不输液,避免因病菌耐药导致的严重后果。

【1】NEJM:研究人员找到防止抗结核药物的耐药性的新方法

【2】粪便移植可能是对抗耐药细菌的最好办法
【3】PNAS:治疗耐药性金黄色葡萄球菌的新方法
【4】Environ Sci & Technol:水消毒剂如何影响耐药基因
【5】Nat Commun:蚂蚁微生物分离物能够杀伤耐药性真菌
【6】J Infect Dis:阿司匹林又显神效!有望治疗耐药性肺结核!
【7】Mol Cell:阻止细菌定向进化能够有效缓解细菌耐药性的发生
【8】PLOS ONE:艾滋病患者出现更多耐药性细菌感染
【9】PNAS:如何应对耐药性金葡菌的感染?
【10】Nature:重磅!科学家成功揭开多重耐药细菌躲避机体狙杀的伪装策略
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